События игры происходят между четвёртой и пятой частями[6]. Главными героями игры становятся Крис Редфилд и Джилл Валентайн.
2004 год. Плавучий город будущего, Террагригия (англ. Terragrigia), оснащенный по последнему слову техники, подвергается атаке биотеррористической организации, известной как «Il Veltro». После тщетных попыток отстоять город, Федеральная Комиссия по Биотерроризму (англ. The Federal Bioterrorism Commission) уничтожила город с помощью орбитального спутника, а события тех дней остались известны как «Паника Террагригии». 2005 год. Оценочный Альянс по защите от биотерроризма (англ. The Bioterrorism Security Assessment Alliance), в лице агентов Джилл Валентайн и Паркера Лучиани, а также директора Клайва О'Брайана, отправляется в Европу где неподалеку от развалин Террагригии были обнаружены следы биологической угрозы. По мере поиска следов О'Брайан узнает, что связь с другими агентами, Крисом Рэдфилдом и Джессикой Шерават, была потеряна. Тем временем, Крис и Джессика находятся в заснеженных горах, где расположена база «Il Veltro».